전임상 연구 (Pre-clinical study)

 

전임상 연구는 약물의 약리활성 및 독성에 관한 시험을 수행하게 됩니다. 그 약물이 체내에서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME, Absortion-Distribution-Metabolism-Excretion)을 하게 되는지 규명하는 약물통태시험을 진행합니다. 이러한 시험에는 약리시험, 약물동태시험, 독성시험이 있습니다.

 

1. 약리시험 (Pharmacology)

활성과 작용기전을 밝히기 위해 in vitro에서의 배양세포 혹은 효소계를 이용하거나, in vivo에서의 동물모델을 이용합니다. 초기연구단계에서 여러 수용체에 대한 특이성 (Specificity)과 효소에 대한 활성 (Activity)에 대한 평가를 선진행한 후, 세포에 미치는 영향 및 활성에 대한 평가를 진행하게 됩니다. 이어서 그 물질의 활성과 선택성을 알기 위해 동물조직을 이용하여 진행한 후, 특정 장기에 미치는 영향을 동물시험을 통해 진행하게 됩니다. 선행연구가 완료된 후에 목표로 설정된 질환을 가진 동물모델을 이용하여 약리시험을 수행하게 됩니다. 이 동물 시험에서는 설치류를 포함하여 비설치류인 2종 이상의 다른 종을 사용해야 하며, 여러 용량으로 투여하여 효과 (Effect), 효력 (Potency), 독성 (Toxicity)를 결정하게 됩니다. 동물시험의 일차적인 목적은 인체에 대한 안정성과 유효성을 예측하기 위한 약물효과에 대한 정보를 확인하는 것입니다. 사람-동물 간에 존재하는 차이가 있고, 윤리적인 문제로 인해 어려움을 겪고 있으나 아직까지 뚜렷한 대안이 없어 동물시험으로 진행하고 있습니다. 약리작용에 대해서 규제당국의 허가 중 제출에 관한 내용은 비임상시험 자료로서 투여경로는 임상시험의 경우와 동일해야 하지만, 시험의 종류 및 체내흡수율 등에 따라 적절히 다른 투여경로를 이용할 수 있으며, 비임상시험으로 실시 불가능하거나 실시하는 의미가 없는 것으로 인정되는 경우에는 임상시험으로 갈음할 수 있다고 명시하고 있습니다. 약리작용에 관한 근거자료로는 효력시험, 일반약리시험, 흡수/분포/대사/배설시험 자료를 제출하도록 하고 있습니다.

 

 

2. 약물동태학적 거동 (Pharmacokinetics)

약물을 투여한 후 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME, Absortion-Distribution-Metabolism-Excretion) 시험을 위한 동물시험을 진행하게 됩니다. 이 자료는 실제 환자를 대상으로 하는 임상시험 진행 시, 용량 및 투여계획 수립에 활용하게 됩니다. 흡수는 다양한 경로를 통하여 약물을 투여한 후 흡수되는 정도 (Extent)와 속도(Rate)를 결정하게 됩니다. 분포는 약물이 신체 내에 분포되는 속도와 위치, 그리고 체류시간을 결정합니다. 대사는 약물이 대사 되는 부위, 속도 및 기전, 대사체의 화학적 구조 및 약리활성을 결정합니다. 소실은 약물이 체내로부터 소실되는 속도와 소실률, 그리고 소실이 일어나는 경로를 결정합니다. 약물동태연구에서도 약리연구와 마찬가지로 2종 이상의 동물을 사용하게 됩니다. 약물동태연구는 시간별로 혈액, 소변, 대변시료를 채취하여 분석하고, 동물의 조직 및 장기를 적출하여 어느 부위에 축적되어 있는지 판단하게 됩니다. 또한 약물동태에서는 비특이적 시험도 진행하게 되는데 그 예로 임산부에 대한 영향성을 검증하는 시험을 진행하게 됩니다. 수유 동물의 모유 중에 시험약물의 존재 가능성을 확인하고, 약물이 태반을 통과하여 태아 혈액 중으로 유입되는지의 여부와 약물과 그 대사체가 체내에 장기적으로 체류하는지 시험하게 됩니다. 대사체 생성 및 체내 분포에 대한 연구에서는 주로 방사성동위원소로 표기한 약물을 일반적으로 사용하게 되며, 동물의 조직과 배설물 중에서 방사능을 추적하는 연구도 진행합니다.

3. 독성연구 (Toxicology)

동물에 대한 전임상 독성연구 결과에 기반을 두어 인체에 적용하는 것이 안전할 것으로 예측되지만, 완전히 일치하는 것은 아닙니다. 전임상 시험 결과를 기반으로 임상시험에 돌입했으나, 중대한 사항이 발생하여 임상시험을 종료하는 경우가 발생하는 경우가 종종 있기 때문입니다. 전임상 동물시험 결과를 인체에 직접적으로 외삽 (Extrapolation)하여 적용하는 것은 종 (Species)간의 차이, 서로 다른 용량-반응 관계, 면역체게 차이, 동물에서 알수 없는 인체의 반응 등이 있기에 쉬운 일은 아닙니다. 동물시험에 대한 단적인 부분이 있지만, 대부분의 약물이 동물에게 독성이 있을 수록 인체에도 독성이 나타날 확률이 높은 것으로 나타나 현재까지는 동물시험을 진행하고 있습니다. 전임상 독성 시험에서는 그 약물의 단기간 독성 (급성 독성) 혹은 장기간 사용 시 독성 (만성독성)을 알고자 하며, 특정장기에 대한 독성, 독성의 양상(Mode), 부위(Site), 정도 (degree), 특정기간 동안의 저용량, 중간용량, 고용량에 대한 용량-독성반응 관계, 성 (Sexual, 남/녀) 차이에 대한 독성, 생식독성 (Reproductive toxicity) 및 기형유발 독성 (Teratogenic toxicity), 발암성 (Carcinogenicity) 및 유전독성을 알고자 진행하게 된다. 초기 독성시험은 설치류에서 실시하며, 설치류에서 독성이 없을 시 비설치류를 대상으로 진행하게 됩니다. 여기서 많이들 아시고 계시듯 비설치류는 개(Dog)를 이용하는 경우가 많습니다. 규제를 살펴보면 식품의약품안전처에서 안정성유효성시삼규정에 따라 단회투여복성, 반복투여독성, 유전독성, 생식발생독성, 발암성, 기타 독성 (국소독성, 의존성, 항원성 및 면역독성), 작용기전독성, 대사물, 불순물, 기타) 시험자료를 제출하도록 하고 있습니다.